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研究数据最新成果:长效注射剂无需口服引导期即可起效

研究数据最新成果:长效注射剂无需口服引导期即可起效
根据在格拉斯哥HIV线上会议上公布的两项III期试验结果,每月服用一次的双药长效注射抗逆转录病毒药物组合可维持病毒抑制,病毒学失败率非常低。

ViiV Healthcare的实验性整合酶抑制剂cabotegravir和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)利匹韦林(目前以药片形式出售,名为Edurant)的双药注射,抑制了90%以上的先前未治疗的人和大部分从另一治疗方案转入的病毒载量无法检测的人的HIV。

更重要的是,在新接受治疗的人群中,无论研究参与者是立即开始注射,还是在转为注射之前开始使用口服版本的药物四周,注射组合都是有效的。

FLAIR研究

伦敦玛丽皇后大学的Chloe Orkin教授介绍了FLAIR研究的最新结果,该研究首次对开始接受HIV治疗的人进行了注射剂测试。

研究参与者最初开始每天口服多洛特格拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定(Triumeq)的诱导治疗方案,为期20周,以降低病毒水平。然后,他们被随机分配到继续使用该方案或改用注射用cabotegravir加利匹韦林,在第一个月开始使用这些药物的口服制剂。cabotegravir和利匹韦林作为两个单独的肌肉注射,由医疗服务提供者每月给予一次,臀部是首选注射部位。

正如Orkin在2019年逆转录病毒和机会性感染会议(CROI)上报告的那样,93.6%改用注射剂的人在第48周时病毒载量无法检测到(低于50拷贝/毫升),93.3%留在口服方案的人也是如此。在今年的CROI上,她报告说,分别有86.6%和89.4%的人在第96周保持了病毒抑制。

在格拉斯哥会议上,她介绍了该研究扩展切换阶段的结果,在该阶段,最初被分配在前96周保持口服方案的人切换到注射剂,要么立即接受注射剂(111人),要么在口服cabotegravir和利匹韦林(121人)的四周引导期后。

口服引导期的理由是确保药物的耐受性良好,因为长效注射剂如果引起问题,就不能及时去除。然而,Orkin说,在研究的早期部分,没有看到任何安全问题,表明人们需要从口服药物开始。她指出,其他长效注射药物,如精神类药物,不需要口服引药。

参与者和他们的医生选择了他们的首选方案。由于他们不是随机的,研究人员不能做正式的统计比较之间的口服引导(OLI)和直接到注射(DTI)方法。

尽管如此,选择每种方法的组别还是很有可比性。在OLI和DTI两组中,中位年龄相近(39岁对38岁),14%的人超过50岁,22%为女性。身体质量指数(25 vs 26)和基线CD4计数(718 vs 752)也相似。选择口服引流的人比选择立即注射的人更可能是白人(78%vs 69%),而黑人则相反(17%vs 21%)。

在研究的第124周,即从口服药物转换后的24周,OLI组中93.4%的人和DTI组中99.1%的人的病毒载量无法检测。每组中都有一名参与者(不到1%)出现病毒学无反应。DTI组中只有一人符合研究中确认病毒学失败的定义,此人无明显整合酶或NNRTI耐药突变。

药代动力学分析发现,cabotegravir和利匹韦林在体内的浓度并不因是否使用口服引流剂而有差异。

治疗总体上是安全的,且耐受性良好。每组中约有五分之一的人经历了与药物相关的不良事件,但在DTI组中只有一个严重事件(霍奇金淋巴瘤,后来被认为与治疗无关)。此人停止了治疗,OLI组中也有一人因体重增加而停止治疗,这与其他整合酶抑制剂有关。Orkin说,关于研究中体重增加的细节将在即将发表的期刊文章中报道。

最常见的副作用是注射部位反应,主要是疼痛。这些大多是温和的,并且随着时间的推移频率降低。只有一人因注射反应而停止治疗。

长效cabotegravir加利匹韦林,给予或不给予口服引导剂,被发现是一种耐受性好、安全和有效的维持方案,”研究人员总结道。他们补充说,直接切换到注射剂”在安全性和耐受性方面与口服引导剂治疗相当”。

ATLAS研究

内布拉斯加大学医学中心的Susan Swindells教授介绍了ATLAS试验的后续结果,该试验评估了从标准口服抗逆转录病毒组合转入病毒载量无法检测的人的注射治疗方案。

ATLAS包括616名有治疗经验的患者,采取各种口服方案。三分之一为女性,三分之二为白人,约四分之一为黑人,中位年龄为42岁,中位CD4计数约为650细胞/mm3。

参与者被随机分配到继续使用目前的口服治疗方案,或在四周口服准备期后改用每月一次的注射用cabotegravir和利匹韦林。

Swindells在去年的CROI上展示了48周的结果,当时92.5%的人转用注射剂,95.5%的人继续使用口服方案,病毒载量无法检测。

这时,那些原本被分配留在现有方案上的患者可以选择转为每月注射cabotegravir和利匹韦林,同样是在口服引导剂之后。另一种选择是过渡到ATLAS-2M研究,该研究评估了每两个月注射一次的方案。大多数参与者最终转入ATLAS-2M,在96周的月度方案分析中剩下52人。

在96周时,在研究开始时改用月度注射方案的剩余23人中,100%的人和在第52周改用方案的29人中,96.6%的人HIV RNA仍低于50拷贝/ml。后一组中只有一人(3.2%)出现病毒学无反应。

同样,治疗的耐受性良好。一开始就改用注射剂的人,在第52周至第96周之间没有人发生新的药物相关不良事件。在第52周换药的4人出现了严重的副作用(3例注射部位反应和1例脂肪酶升高)。在后来的换药者中,约19%的人有注射部位反应。这些反应通常很轻微,但有一人因此退出。

参与者继续报告对注射疗法的高度满意,正如他们在48周分析中所做的那样。每个在第52周转换的人都说他们更喜欢注射剂,而不是他们之前的口服方案。

其他分析

格拉斯哥会议上的其他发言介绍了对这两项研究和ATLAS-2M的补充分析结果。

在今年的CROI上,研究人员介绍了ATLAS-2M的数据,显示每两个月注射一次cabotegravir和利匹韦林与每月注射一次一样,可以抑制病毒载量。在48周时,93.5%的按月注射方案的患者和94.3%的每隔一个月注射一次的患者的病毒载量仍然无法检测。

在格拉斯哥会议上,ViiV Healthcare的Vasiliki Chounta博士报告了一项间接分析的结果,显示在ATLAS、ATLAS-2M和FLAIR中,每两个月接受注射剂的人和服用标准护理口服方案的人的疗效和安全性相当。

ATLAS-2M的参与者中约有四分之一是女性。对每月接受一次注射剂的143名女性和每隔一个月接受一次注射剂的137名女性进行的亚组分析发现,疗效、安全性和满意度与男性的这些结果相似。

最后,同样来自ViiV的David Margolis博士介绍了ATLAS、ATLAS-2M和FLAIR参与者中影响病毒学结果的因素分析。

四个变量与病毒学失败相关:基线时的利匹韦林耐药突变、HIV亚型A6/A1(最常见于俄罗斯)、体重指数(可影响体内利匹韦林水平)和第8周的利匹韦林浓度。女性性别和每8周而不是每4周接受一次注射不是风险因素。

没有发现任何单一因素可以预测治疗失败,但在有两个或两个以上因素的人中,病毒学失败率上升到26%。然而,具有一个以上风险因素的参与者数量很少,注射用cabotegravir和利匹韦林的疗效总体上仍然很高。

参考来源:

D’Amico R el al (Orkin C presenting). Long-acting cabotegravir + rilpivirine as maintenance therapy: ATLAS week 48 results. HIV Glasgow 2020, abstract O414.

Swindells S et al. Cabotegravir + rilpivirine long-acting as HIV-1 maintenance therapy: ATLAS Week 96 results. HIV Glasgow 2020, abstract P006.

Chounta V et al. Comparability of 48-week efficacy and safety of cabotegravir + rilpivirine long-acting every 8 weeks to standard of care in suppressed HIV-1-infected patients. HIV Glasgow 2020, abstract P011.

Benn P et al. Outcomes for women receiving long-acting cabotegravir + rilpivirine monthly and every 2 months: ATLAS-2M study Week 48 results. HIV Glasgow 2020, abstract P017.

Margolis D et al. A combination of viral and participant factors influence virologic outcome to long-acting cabotegravir and rilpivirine: multivariable and baseline factor analyses across ATLAS, FLAIR, and ATLAS-2M phase III studies. HIV Glasgow 2020, abstract O442.

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